纤维化是肝病患者预后的关键决定因素，但目前尚无抗纤维化药物被批准用于治疗肝纤维化。因此，明确分子机制和确定药物靶点是满足肝纤维化未被满足的医疗需求的必要条件。
肝星状细胞(HSCs)是肝脏中的常驻细胞，储存维生素A，在正常情况下处于静止状态。一旦肝损伤激活，造血干细胞分化成肌成纤维细胞，产生胶原蛋白和细胞外基质蛋白，导致组织重塑和纤维化。因此，控制造血干细胞增殖和/或活化的分子是有吸引力的治疗靶点。
在《自然通讯》上发表的一项新研究中，日本研究小组报道成纤维细胞生长因子18 (FGF18)是HSC增殖和肝纤维化的关键诱导剂。利用各种条件基因敲除小鼠和实验性肝损伤模型，研究小组发现FGF18是纤维化肝中特异性上调的生长因子。在正常条件下，肝细胞和造血干细胞表达FGF18非常弱，但在纤维化条件下，FGF18显著升高。
病理条件下，肝细胞特异性缺失Fgf18可改善肝纤维化，肝细胞特异性过表达Fgf18可诱导肝纤维化。单细胞RNA测序显示，在肝细胞中过表达Fgf18的小鼠肝脏中，hsc的数量增加。
此外，体外实验表明，FGF18刺激hsc的增殖，但不上调胶原或Acta2等促纤维化基因的表达。当FGF18与其他激活hsc和诱导纤维化基因表达的因子联合使用时，FGF18通过hsc的增殖促进肝纤维化。“我们的研究结果表明，FGF18可能是治疗和预防人类肝纤维化的治疗靶点，”东宝大学医学院这项研究的通讯作者hiroasu Nakano教授说。
在各种肝纤维化实验动物模型中，事先诱导肝脏炎症是必要的。从药物筛选的角度来看，很难确定药物是否影响这些病例的炎症或纤维化过程。相反，本研究中使用的肝细胞特异性fgf18过表达小鼠在没有事先诱导肝脏炎症的情况下表现出肝纤维化。
“我们的小鼠可以成为一种新的动物模型，直接解决纤维化过程，以筛选肝脏中的抗纤维化药物，”东保大学制药科学学院的这项研究的第一作者Yuichi土屋博士说。
更多信息:Yuichi Tsuchiya等，成纤维细胞生长因子18刺激肝星状细胞增殖，从而诱导肝纤维化，Nature Communications(2023)。DOI: 10.1038/s41467-023-42058-z
东宝大学提供 引用一项新的研究揭示了新的因子FGF18是肝纤维化的关键驱动因素(2023,10月10日) 作品受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。的有限公司 内容仅供参考之用。 <