对新抗生素的探索正在回到石器时代。
根据世界卫生组织的数据，全球人口每年面临近500万人因微生物耐药性而死亡，因此确定可能的候选者的紧迫性从未如此之大。
由生物工程先驱csamar de la Fuente领导的一个研究小组正在使用基于人工智能的计算方法，从尼安德特人(Neanderthals)等已灭绝的人类亲属和长毛象(woolly mammoth)和巨型树懒(giant sloth)等早已消失的冰河时代生物身上挖掘遗传信息。
科学家们说，他们发现的这些小蛋白质或肽分子中有一些具有抗细菌能力，可能会激发出对抗人类感染的新药。
这项创新工作也为思考药物发现开辟了一条全新的途径。
“它使我们能够发现新的序列，新的分子类型，这是我们以前在生物体中没有发现的，扩展了我们对分子多样性的思考方式，”德拉富恩特说，他是宾夕法尼亚大学的总统助理教授，在那里他领导着机器生物学小组。
“今天的细菌从来没有遇到过这些分子，所以它们可能会给我们更好的机会来瞄准今天有问题的病原体。”
这种方法似乎有些突兀，但专家们表示，迫切需要用新的方法来看待抗生素对现有药物的耐药性问题，这是全球健康面临的一个致命而紧迫的问题。
“世界正面临抗生素耐药性危机。我的观点是，解决这个问题需要陆地、海洋和空中的方法，如果我们需要回到过去，为未来提供潜在的解决方案，我完全支持，”加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞和发育生物学教授迈克尔·马汉说。
他没有参与这项研究。
大多数抗生素来自细菌和真菌，是通过筛选生活在土壤中的微生物而发现的。
但近几十年来，由于过度使用，病原体已经对许多这些药物产生了耐药性。
参与全球对抗超级细菌的科学家们正在探索不同的潜在武器，包括噬菌体，即自然产生的以细菌为食的病毒。
另一个令人兴奋的研究方向涉及抗菌肽(AMPs)，它是由许多不同的生物——细菌、真菌、植物和动物，包括人类——产生的抗感染分子。
Mahan说，amp具有广泛的抗菌特性，可以对抗不同的病原体，如病毒、细菌、酵母和真菌。
他补充说，虽然大多数传统抗生素都是专注于细胞中的单一目标，但抗菌肽会在许多地方结合并破坏细菌膜。
根据Mahan的说法，这是一个更复杂的机制，因此可能会降低耐药性，但是，由于分子有可能破坏细胞膜，它也可能导致毒性增加。
临床使用的基于肽的抗生素有少数，比如粘菌素，它是由一种基于细菌的AMP制成的。它被用作治疗某些细菌感染的最后手段，因为它可能是有毒的，Mahan说。
一种名为LL-37的人类AMP也显示出潜力。
其他有希望的amp也在意想不到的地方被发现:松针和科莫多龙的血。
在过去的十年里，De la Fuente一直在使用计算方法来评估各种肽作为抗生素替代品的潜力。
研究灭绝分子的想法是在一次实验室头脑风暴中产生的，当时有人提到了轰动一时的电影《侏罗纪公园》。
“(电影中的)想法是把整个生物带回来，显然，他们有很多问题，”他说。
他的团队开始考虑一个更可行的想法:“为什么不从过去带回分子呢?”
从化石中恢复古代DNA的进展意味着，关于已灭绝的人类亲属和失散已久的动物的详细遗传信息库现在可以公开获取。
为了找到以前未知的肽，研究小组训练了一种人工智能算法来识别人类蛋白质中可能具有抗菌活性的片段位点。
然后，科学家们将其应用于公开的现代人(智人)、尼安德特人(尼安德特人)和丹尼索瓦人(另一个与尼安德特人密切相关的古人类物种)的蛋白质序列。
然后，研究人员利用先前描述的抗菌肽的特性来预测它们新发现的古代同类中哪一种最有可能杀死细菌。
接下来，研究人员合成并测试了69种最有希望的肽，以观察它们是否能杀死培养皿中的细菌。
研究小组选择了六种最有效的基因——四种来自智人，一种来自尼安德特人，一种来自丹尼索瓦人——并将它们注射给感染了鲍曼不动杆菌的老鼠，鲍曼不动杆菌是人类医院传播感染的常见原因。
“我认为最激动人心的时刻之一是我们在实验室里用化学方法复活这些分子，然后我们第一次让它们复活。因此，从科学的角度来看，拥有那一刻真的很酷，”德拉富恩特在谈到8月份发表在科学杂志《细胞宿主与微生物》上的研究时说。
在出现皮肤脓肿的感染小鼠中，肽有效地杀死了细菌;对于大腿感染的患者，这种治疗效果较差，但仍能阻止细菌的生长。
“最好的肽是我们所说的尼安德特人1号，它来自尼安德特人。这是在小鼠模型中最有效的方法，”de la Fuente说。
他警告说，没有一种多肽“可以用作抗生素”，需要进行大量调整。
他说，更重要的是，他的团队开发的框架和工具可以从过去识别有前途的抗菌分子。
在预计将于明年发表的研究中，de la Fuente和他的同事们开发了一种新的深度学习模型来探索他所描述的“灭绝组”——208种灭绝生物的蛋白质序列，这些蛋白质序列可以获得详细的遗传信息。
该团队发现了超过11,000种灭绝生物特有的未知潜在抗菌肽，并从西伯利亚长毛象、斯特勒海牛(一种海洋哺乳动物，18世纪因北极狩猎而灭绝)、10英尺长(3米)的达尔文地懒(Mylodon darwinii)和巨大的爱尔兰麋鹿(Megaloceros giganteus)中合成了有希望的候选物种。
他说，他们发现的肽在老鼠身上显示出“极好的抗感染活性”。
他说:“通过复活和利用过去分子的力量，分子灭绝为对抗抗生素耐药性提供了一个独特的机会。”
英国John Innes中心研究多肽抗生素的小组负责人Dmitry Ghilarov博士说，寻找新抗生素的真正瓶颈不一定是缺乏有前途的化合物，而是让制药公司开发和临床测试潜在的多肽抗生素，这些抗生素可能不稳定，难以合成。
他没有参与这项研究。
“我没有看到研究古蛋白质组的直接理由。我们已经有了很多这样的多肽。”
“在我看来，我们真正需要的是对潜在原理的深刻理解:是什么使肽具有生物活性，以便能够设计它们。”
吉拉罗夫说:“由于毒性等问题，很多肽类抗生素没有得到业界的开发和追求。”
根据2021年5月发表的一篇论文，在研究人员发现的10,000种有希望的化合物中，只有一两种抗生素药物获得了美国食品和药物管理局的批准。
弗吉尼亚州费尔法克斯市乔治梅森大学系统生物学学院的教授兼研究副主任莫尼克·范·霍克博士说，分子灭绝的想法是“一个非常有趣的方法”。
她没有参与这两项研究。
Van Hoek说，在自然界中发现的肽——无论是灭绝的还是从活的有机体中发现的——直接导致一种新型抗生素或其他药物的情况非常罕见。
她说，更多的时候，新肽的发现将为研究人员提供一个起点，然后他们可以使用计算技术来修补和优化肽作为候选药物的潜力。
范·霍克目前的研究重点是一种合成肽，其灵感来自于一种在美洲短吻鳄中发现的天然肽。这种肽目前正在进行临床前测试。
“到目前为止，一切都很顺利。这是令人兴奋的，因为我多年来研究的许多其他多肽都因为这样或那样的原因失败了。”
范·霍克说，虽然从短吻鳄或灭绝的人类身上寻找抗生素的新来源似乎有些古怪，但这场危机的严重性使这种方法值得一用。
德拉富恩特同意了。“我认为我们需要的是尽可能多的新的和不同的方法，这将增加我们最终成功的机会，”他说。
“我认为，回顾过去，我们可以找到很多潜在的有用解决方案。”
